Spider-Man Friend or Foe – аркадное приключение, сделанное по мотивам супергеройских комиксов от студии Marvel про Питера Паркера, что стал Человеком-Пауком после укуса ядовитого насекомого, над которым проводили опыты в лаборатории. Также, имеется возможность попробовать себя в роли других героев и злодеев из вселенной вымышленного мира, и поуправлять Доктором Осьминогом, Веномом, Новым и Зелёным Гоблином, Песочным Человеком, Носорогом, Железным Кулаком, Черной Кошкой, Бродягой, Блейдом, Серебряным Соболем и многими другими.

Главным отличием "Человек-Паук: Друг или Враг" от остальных игр франшизы является постоянное наличие союзников, что дерутся с недругами рядом с протагонистом. Геймер получает возможность переключаться на них и использовать их способности и особенности, что позволяют эффективнее уничтожать мобов в паре с Пауком. Заклятые враги становятся помощниками Питера после их поражения от рук Паркера, а положительные герои прибывают на подмогу по зову полковника организации "Щ.И.Т." Ника Фьюри.

Сюжет повествует о вторжении симбиотов – космических созданий, что паразитируют на других живых существ, искривляя сознание. Метеориты, содержащие их, упали в 5 разных точках Земли, где Паркер и встречает антагонистов, что также прибыли на поиски точек падения. Геймер побывает в Непале, Трансильвании, Японии, Египте, на острове Тангароа, в Нью-Йорке и в центральном офисе "Щ.И.Т.а". Главным злодеем выступает Мистерио, что пытается получить контроль над миром обманными путями.