Marvel's Spider-Man 2 - продолжение получившей широкое признание Марвел Человек-Паук, основанной на культовом супергерое. В сиквеле представлены два играбельных Человека-паука - Питер Паркер и Майлз Моралес, которые столкнутся с новыми и старыми врагами в расширенной версии Marvel's New York. Проект продолжает историю предыдущей части, которая представила Майлза Моралеса как нового Человека-паука и рассказала о появлении Гарри Осборна, зараженного симбиотом. Симбионт будет играть важную роль в сиквеле: он даст Питеру и Майлзу новые способности и вызовы, а также выпустит на свободу чудовищного Венома, который станет одним из главных антагонистов.

В Marvel Spider Man 2 также появится Кравен-охотник - безжалостный наемник, одержимый идеей выследить самую настоящую жертву. Крэйвен проверит навыки и моральные принципы Человека-паука, предложив ему присоединиться к нему или встретить его гнев. Также представлены и другие злодеи из комиксов о Человеке-пауке, такие как Ящер, Электро, Носорог и другие. Геймеры смогут в любой момент переключаться между Питером и Майлзом, исследуя более масштабную и детализированную версию Marvel's New York. Для полетов на паутине стали доступными два новых района - Бруклин и Квинс, а также такие культовые места, как Кони-Айленд и Статуя Свободы. Есть здесь и новые игровые механики, например, "крылья паутины", которые позволят протагонисту скользить по воздуху и совершать воздушные маневры.