Marvel Super Hero Squad предлагает два разных режима: Приключения и Сражения. В первом игроки берут под контроль одного из шести героев - Железного человека, Серебряного Серфера, Халка, Росомаху, Сокола или Тора - и отправляются на прохождение сюжета, состоящего из шести глав. Каждый герой может выбрать себе компаньона из большого списка супергероев, который будет помогать ему на протяжении всего приключения. На уровнях игрокам предстоит победить волны врагов и выполнить задания, поставленные Мисс Марвел. Сражения с боссами в заимствуют элементы режима битвы, требуя от достичь определенного порога очков, чтобы победить главаря.

"Сражение" - это свободная драка, в которой можно создать свой профиль и выбрать между "Версусом" и "Отрядом". В режиме Versus игроки сражаются друг с другом в одиночном бою, а в Squad - с напарником ИИ или другом. Перед каждым матчем в Battle Mode геймеры могут выбрать условие победы, установив требование по очкам: 5, 10 или больше. После каждого боя можно выбрать реванш с другими персонажами или вернуться в главное меню.

Повествование игры вращается вокруг попытки Доктора Дума заполучить Фрактал Бесконечности и использовать его для создания Мельдера Бесконечности, уменьшенной версии Меча Бесконечности. Супергерои вмешивается и разбивает Фрактал на части, а один большой кусок застревает во лбу МОДОКА. Железный человек поручает Отряду восстановить шесть недостающих частей, прежде чем Дум сможет добраться до них. Вооружившись новым изобретением под названием Stark Shard Locator and Monitor (SSLAM), протагонисты приступают к выполнению миссии по восстановлению Фрактала и срыву планов Дума.