Переиздание GTA: San Andreas - Definitive Edition включает в себя полностью перерисованные модели персонажей и транспорта, улучшенные текстуры объектов, зданий и окружающей среды, обновленное освещение, детализированные тени и эффекты, а также множество других улучшений, включая анимации и разрешение экрана. Как и в оригинальной игре, предстоит играть за протагониста по имени Карл Джонсон, он же СиДжей.

События берут начало в 1992 году. Карл приезжает на похороны матери, где его встречают как старые, так и новые друзья, среди которых брат с сестрой Свит и Кендл, парень последней по имени Цезарь Виальпандо, а также Райдер и Биг Смоук. Родной район Гроув Стрит погряз в насилии и проблеме с наркотиками. Проблем добавляют противоборствующие группировки в лице Балласов и Вагосов, захватившие влияние над городом, но особую опасность представляют продажные копы Тенпенни и Пуласки.

Действия переиздания ГТА Сан Андреас разворачиваются в соответствующем названию игры штате, который состоит из трех крупных городов: Лос Сантос, Сан Фиерро и Лас Вентурас. Все мегаполисы выступают прототипами реально существующих городов и отличаются архитектурой, жителями, группировками и т.д. Карл Джонсон способен прыгать, приседать, взбираться на возвышенности, перепрыгивать ограждения и плавать.

Можно угонять абсолютно любой транспорт в игре, будь-то велосипед, мотоцикл, легковое авто, грузовик, полицейская машина, лодка, самолет и т.д. Есть особые виды транспорта, например, монстр-трак. В ремейке GTA San Andreas появились ролевые элементы. Например, можно ходить в спортзал, чтобы прокачивать такие параметры, как сила, выносливость, вес, объем легких и т.д. РПГ-механики коснулись также навыков вождения и стрельбы.

Можно обучаться различным стилям боя и менять одежду, покупая ее в разных магазинах, таких как Binco, Underground, Victim и т.д. По мере продвижения по сюжету герой может познакомиться с 6 разными девушками, среди которых Дениз Робинсон, Мишель Кенс, Милли Перкинс, Кэти Чжан и т.д. Чтобы сходить на свидание с каждой, требуется выполнить ряд их условий. Все девушки приносят различные бонусы и имеют влияние на геймплей. По сравнение с предыдущими частями увеличилось количество второстепенных активностей. Например, можно фотографировать достопримечательности, рисовать граффити и многое другое.