Ghostbusters 2016 напоминает по сюжету одноименный фильм Охотники за приведениями, однако в этой истории совершенно другие персонажи и механика действий. Главными участниками игры стали 4 профессиональных охотника без имен: мощный мужчина с рыжей бородой, блондинистый качек-красавчик, неформальная дамочка с ирокезом и боевая афроамериканка. К сожалению, личные сведения о них будут неизвестны, поэтому вооружившись специальными ранцами и оружием, группа отправляется в долгое путешествие, на пути которого нужно истребить не один десяток монстров.

Фантастическая четверка неизвестных повсюду таскает с собой разного вида орудие: пулеметы, дробовики, автоматы и пистолеты. Кроме того в кармане каждого найдется парочка гранат с индивидуальным воздействием на врагов, одна замедляет недругов, а вторая поджигает их. На протяжении всей игры Ghostbusters 2016 геймеру нужно собирать некую эктоплазму, которую можно найти с помощью специального прибора. Это очень важная часть, так как эта слизь является своеобразной валютой, благодаря которой можно улучшать навыки, увеличивать графу здоровья и прокачивать протагониста.

Некоторых чудишь нужно ловить и засаживать в коробку, для этого команда должна одновременно бросать лассо на противника и тянуть его, если кто-то из участников послабит хатку, монстр сойдет с крючка и отправится нарушать покой дальше. Все чудища действуют однообразно и предсказуемо, но некоторые главари перечеркивают всю простоту раннего прохождения, так как победить их очень сложно и без особой прокачки персонажа, ничего не получится. В случае внезапной гибели одного их союзников, другой игрок может воскресить его и пополнить графу здоровья на 100%. Локации игры бросают в дрожь, так как юзеру придется побывать не только в темном лесу или на кладбище, но и в заброшенной психбольнице, где обитают не только приведения.