Перенеситесь на небольшую улицу в роли крысы в Rat Simulator, чтобы навредить всем людям в округе. Главная задача сюжетного режима – заразить все 9 домов чумой. Опасайтесь людей, которые намереваются остановить все планы главного персонажа. Геймплей выполнен в виде стелс-приключения. Чем меньше звуков, шумов и видимых действий выполняете, тем меньше шансов на то, что люди увидят крысу.

По всему городу расположено множество второстепенных объектов. Через некоторое время после начала прохождения крыса откроет в себе возможность плеваться ядом. Благодаря яду можно сражаться с полицейскими и обычными жителями, подрывать взрывоопасные бочки и защищаться. Создавайте анархию в домах, уничтожайте ценные ресурсы и различные предметы. Наведите полный хаос в каждом здании, перемещайте и портите еду, одежду, тарелки и многое другое. Нападая на людей и оставляя их без сознания, крыса способна заразить их, а они после ничего не будут подозревать, и разносить чуму, общаясь с другими жителями.

Чтобы полностью захватить контроль над территорией, потребуется сразиться с Главарем-человеком. Полицейские сражаются при помощи огнемета, а обычные жители пытаются побить палками, вилами, холодным оружием и бытовыми предметами. Постепенно можно прокачивать главного героя, улучшая характеристики и открывая новые способности. Чтобы отравлять дома, потребуется заражать еду и предметы, которыми очень часто пользуются люди. После полного заражения дом можно использовать как свой собственный.