Сюжет FPS аркады - Serious Sam Classic: The Second Encounter — формируется на прошлом эпизоде. Сириус Сэм отправляется на Сириус на космическом корабле. Ещё в прошлом эпизоде нам показывают, что в нас врезается «автобус с ящиками Croteam», после чего Сэм летит на землю, поврежденный. Чтобы вернуться обратно и полететь на Сириус, Сэму придется найти корабль в Америке, куда он упал, но вокруг только цивилизация Майя и все ей сопутствующее. Один единственный корабль находится в будущем.

Сэм отправляется покорять сирианские временные порталы, поэтому по пути он узнает всё про Мезоамерику, Месопотамию и Европу средних веков, где и расположился корабль. Даже на пути к своему спасению, Серьёзный Сэм находит врагов: он убивает стражей временных порталов Кукулкана и Личинку-Экзотеха. Чтобы забраться на сам корабль, Сэму необходимо убить Мордехая Заклинателя. Заключительная сцена показывает отношение к Менталу, о котором Сэм догадался. В кабинке для Причастия, в соборе, он говорит Менталу о своих грехах и скором своём пришествии. Геймплей игры никак не отличается от прошлого эпизода: The First Encounter. Был немного видоизменен бонус скорости, неуязвимости и дополнительного урона. Теперь они называются Паверапами и лежат в любом участке карты.

Также было добавлено оружие. Разработчики добавили нам бензопилу, снайперскую винтовку, огнемет и «серьёзную бомбу». На уровнях есть специальные секретные комнаты, найдя которые, мы получим десять тысяч очков. Они же дают дополнительные патроны, здоровье, а могут обернуться ловушкой. Разработчики сделали особенный упор на графическую составляющую. Эта часть Serious Sam Classic: The Second Encounter стала прародителем своеобразной графики Серьёзного Сэма. Здесь стандартный, песчаный Египет нам разнообразили зелеными участками, джунглями, лесами, прериями. Кроме того, на некоторых уровнях будет изменение гравитации. Готовьтесь!