События Command & Conquer 4: Tiberian Twilight разворачиваются через 15 лет после окончания войны в 2062 году. В стратегии в реальном времени антагонист Тиберий успел разразиться по всей планете, и по подсчетам ГСФ: планета не будет пригодной для жизни через 6 лет. Глобальный совет федерации все три части оригинальной игры старается уничтожить Братство Нод. Две крупнейшие организации, устроившие Третью Тибериевую Войну.

Тиран Кейн — лидер Братства Нод — отправляется в GDI вместе с поверженным Тацитом, который управляет только своим разумом из-за заточения пророком. Вместе они предлагают план быстрого распространения Тиберия — необходимо построить СКТ — сеть контроля Тиберия. Действия игры начинаются после строительства Сети, когда Тиберий не увеличивается в своём влиянии. Оказывается, что Кейн несколько тысяч лет не был человеком, поэтому GDI отправляют капитана Джеймса уничтожить его, но натыкаются на проекцию, - нас, - а мы помогаем Кейну сбежать.

События обеих компаний, играем мы за ГСФ или Братство Нод, длятся одинаково, но показывают события 2062 года в полных подробностях. Когда экстремисты с обеих сторон начали разжигать конфликт, а Тиберий перестал поддерживать сеть, Четвертая Тибериевая Война застала главного героя. Он должен предотвратить развитие СКТ, либо продумать её защиту. В игре не продумана та часть геймплея, когда требуется собирать ресурсы и обставлять базу. Да, мобильная база у игрока есть, играя он за любую фракцию, но основа геймплея C &C 4 – это захват линейных узлов контроля.

У игрока на базе есть 3 класса юнитов:

• Оборонительный класс — строят сооружения, тренируют новых бойцов;
  
• Наступательный класс — передвигающиеся на своих двух ногах воины, захватывающие территорию, СКТ, хижины;
  
• Класс поддержки — авиация, поддерживающая ударами с воздуха.

Общий класс — инженеры. Все сражения приносят игроку очки, за которые он строит здания или нанимает юнитов, а весь геймплей построен на улучшении классов юнитов, которые включают до 90 юнитов в совокупности. Кооперативное прохождение доступно для двух игроков.