Destroy All Humans! мгновенно врезается в память игроку благодаря необычному сеттингу. Ведь мало в каких играх удастся поиграть именно за инопланетную расу, терроризируя и уничтожая человеческую цивилизацию самыми изощрёнными способами.

Действие происходит на Земле в 1950-х годах. Геймер выступит в роли пришельца Крипто-137, прибывшем к землянам с целью отъема планеты в своих целях. Перед ним представится свобода в перемещении по локации и в поступках — расстреливать людей можно в неограниченных количествах. При этом необходимо постоянно выполнять задания от пришельцев "наверху", команды от которых постоянно поступают главному персонажу по интеркому.

Особенности Destroy All Humans!:

• Возможность притворяться гуманоидом для скрытного проникновения в ряды противников.
  
• В арсенале пришельца есть реактивный ранец — быстрый способ перемещения по свободной территории.
  
• Присутствуют изощренные средства для нанесения урона человеку, например — карикатурный анальный зонд Крипто.
  
• Технологичность инопланетян предоставляет возможность пользоваться телекинезом.
  
• Можно насладится полетом на классической летающей тарелке и даже уничтожать людские здания прямо с нее.