Destroy All Humans! Path of the Furon отправляет геймеров в дикое межгалактическое путешествие, погружая их в забавный мир Крипто, инопланетянина, склонного к сбору человеческих мозгов. Действие игры разворачивается на фоне веселых 1970-х годов и происходит в самых разных местах - от шикарных казино до шумных киностудий, шумного китайского города и даже потусторонней планеты. Игроки берут на себя роль Крипто, используя свои уникальные способности и набор грозного оружия, чтобы выполнять задания и сеять хаос. Способности Крипто читать мысли и управлять сознанием помогают ему манипулировать людьми, а телекинетические способности позволяют с легкостью метать предметы. Он может даже замораживать время и управлять тарелкой, способной разрушать постройки. В игре есть множество мини-игр и заданий, которые открывают новые зоны приземления тарелок, что еще больше усиливает впечатление.

По своей сути Destroy All Humans! Path of the Furon строится вокруг экзистенциальной тоски Крипто и его противостояния с таинственным противником, угрожающим его внеземным сородичам. По пути Крипто вступает в схватку с мафией, сражается с мастерами кунг-фу, борется с остатками давно исчезнувшей инопланетной цивилизации и распутывает разросшийся заговор, который приводит его на родную планету. Сюжетные сцены игры пытаются привнести в игру юмор и сатиру, но иногда они не попадают в цель, оставляя возможность для улучшения.