Parasite Eve 2 является редкой смесью жанров JRPG и survival horror. Сиквел привнес в серию немало изменений. Схватки в оригинале проходили на специальных аренах с системой Active Time Battle. В продолжении разработчики ввели реалтаймовую боевку со свободным перемещением по локации. Ждать, пока накопится шкала для возможности атаковать, больше не нужно. Это и движение трехмерных существ по двухмерным пререндеренным задникам сделало игру похожей на ранние части Resident Evil.

События в Parasite Eve 2 разворачиваются спустя 3 года после первой части. Айя Брея снова стала главной героиней. Она вступила в подразделение MIST, занимающееся уничтожением мутировавших созданий. Во время своего путешествия девушка посетит Акрополис-Тауэр в Лос-Анджелесе, пустыню Мохавэ и секретный подземный комплекс, именуемый Убежищем. История по-прежнему вращается вокруг митохондрий. Кат-сцены на движке всё так же разбавляются красивыми CG-роликами.

За уничтожение нео-митохондриальных существ протагонистка получается бонусные очки и опыт. БО тратится на покупку стволов, вспомогательных вещей и экипировки. За экспу героиня прокачивает паразитную энергию, разделенную на 4 стихии: огонь, вода, земля и воздух. Каждая делится на 3 уровня. Есть еще и секретная стихия. Всё это – аналог магии. Создатели разрешили геймерам избегать некоторых схваток и давать дёру из уже начавшихся поединков. Если этим злоупотреблять, то процесс совершенствования молодой женщины сильно замедлится. Пушки и броня тоже были переработаны. Огнестрел стал более разнообразным, а одежда получила слоты для предметов (что-то вроде разгрузки или поясов в других проектах) и особые свойства. К примеру, иммунитет к определенным видам атак. При ношении различных бронежилетов Айя начала получать улучшение характеристик. Всё это добро можно апгрейдить.