Сюжет игры Брат 2: Обратно в Америку является продолжением второй части фильма. Всё начинается с того, как Данила Багров узнает, что американская мафия похитила его брата Виктора. Главный герой возвращается в США, чтобы вызволить родственника и отомстить тем, кто был к этому причастен. Прохождение начинается с того, как подопечный посещает музей и встречается с раненым сторожем, с которым он был знаком до этой поездки.

Охранник в своей предсмертной речи попросил Данилу позвонить Илье. При помощи ножа, найденного на полу, протагонист убивает всех остальных охранников, отрубая им головы. После этого происшествия центральный персонаж добирается до чикагского торгового комплекса, где узнает, что он принадлежит антагонисту – Ричарду Мэннису. Там он добрался до одного из сотрудников главы компании, а тот рассказал, где держат брата. В данном шутере от первого лица представлено 7 коридорных уровней. Как только пользователь добирается до следующей локации, то он наблюдает за отрывком из фильма, чтобы лучше узнать о сюжете.

На интерфейсе отображена шкала выносливости. Если долго бегать и участвовать в постоянном экшене, то подопечный замедлится, пока силы не восстановятся. На первом уровне предстоит пользоваться только саблей, а в следующих комнатах открыт доступ к изобретению собственного самострела из гвоздей, спичек, досок и труб. Пистолет появится на третьем уровне, а боеприпасы будут падать с убитых противников или находиться на скрытых местностях.