Хоррор Waifu vs Evil переносит игрока в заброшенный городок, где он встретится с инопланетными существами и монстрами. События начинаются с того, как в небесах поселения оказалась летающая инопланетная тарелка, близко приближавшаяся к земле. Многие жители погибли, а остальных превратили в зомби, агрессивно настроенных против обычных людей.
 
Главный герой – единственный человек, оставшийся в живых. Он начинается собственное путешествие, взяв топор в руки. Ему предстоит сразиться с кровожадными противниками и добраться до инопланетного существа, устроившего разруху. Пользователь наблюдает за подопечным с видом от первого лица. Основная задача – дать отпор соперникам, а для этого понадобится найти вооружение. Предметы находятся в секретных местах или домах. Окружение можно исследовать, приобретая оружие и препятствия.
 
Чтобы завершить прохождение, необходимо найти 10 рисунков девушек, спрятанных по всей территории. Каждое изображение относится к аниме-девушек, имеющей малое количество одежды, либо обходясь без этого. Мир открыт для исследования, а скрытых мест не более 5. Враги опасны и применяют собственные способности, чтобы убить центрального персонажа. Юзер может применить оружие ближнего и дальнего боя, имеющего разный наносимый урон, анимацию, скорострельность или длительность перезарядки.