В BioShock 2: Minerva’s Den геймер переносится в подводный мир, который должен был стать настоящей утопией. Вот только, все оказалось совсем нетаким, как хотелось. Восторг из-за Адама – специального вещества, который меняет клетки ДНК человека и наделяет его способностями, стал вызывать зависимость. А это повлекло к образованию мутантов, в которые в скором времени и превратились все проживающие. Ученые поняли, что моллюски, из которых добывают препарат, производят его больше, если поместить их в пищеварительную систему маленьких девочек. Но их должен был кто-то защищать – так и появились большие Папочки, которые представляют собой модифицированных людей. В роли главного героя выступает один из таких, под названием объект Сигма.

В BioShock 2: Minerva’s Den Сигма направляется в логово Минервы. Также ему нужно найти Мыслителя – это супер-компьютер, показатель технологического прогресса, который создал некий Чарльз Милтон Портер. Но Рид Вол, понимая, что к нему направляется протагонист, взрывает туннель и отправляет перса на дно океана. К счастью, тот выживает, а позже с ним связывается уже упомянутый Чарльз. Он просит помощи ему и Бриджит Тененбаум вытащить Мыслителя из подводного города.

В это мире предстоит сражаться с мутантами, а также другими водолазами-защитниками. Для этого есть большое разнообразие вооружения, причем, от привычных пушек, до тех, которые стреляют заклепками. Также можно использовать способности при помощи адама. Собрать инъекции с разными силами можно будет по ходу прохождения уровней. Но для них нужны также и второй, синий препарат, который является расходным материалом. Добавлены новые враги, например Лансеры – они похожи на главперсонажа, но являются другой моделью исследований и используют для атак ионный лазер.