Как и в предшественниках, протагонист работает на секретную организацию Международного контрактного агентства (ICA). Чтобы устранить свои цели, 47-й использует широкий арсенал гаджетов и различного оружия. Присутствуют как открываемые виды вооружения, так и уникальные для каждого задания предметы. Улучшен искусственный интеллект противников. Теперь они запоминают часто используемый маршрут героя и начинают более тщательнее патрулировать эти зоны.

Доработано взаимодействие между NPC. Они действуют сообща и стараются окружить игрока или загнать в угол. Миссии позволяют придумать множество тактик: узнать о привычках цели, изучить поведение, маршрут, систему безопасности и т.д. В зависимости от собранной информации или изобретательности игрока, существует большое количество вариаций того, как достигнуть успешного выполнения задания, устранив свою жертву и выполнив условия контракта.